药物性肝损害的诊断
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近年，随着对细胞色素P450药物代谢酶的认识，药物性肝损害诊断的水平有很大提高。通常，50%以上药物性肝病在用药1～4周内发病，因此推测药物性肝损害多为迟发性过敏反应所致，需有一定达致敏状态的时间。用药2～3个月发病者则多与代谢酶系的遗传因子相关，为中毒性肝损害。作为初发症状可有发热和黄疸(约50%)，出疹或伴瘙痒(约20%)，外周血象嗜酸性细胞增多(>6%，约占35%)，白细胞总数增加(约21%)，但近年不乏有白细胞减少者。药物诱导淋巴细胞转化试验阳性率可达50%以上，但该试验假阴性颇多，操作技巧、药物浓度、药物代谢产物影响及免疫抑制状态等均可为其成因。该试验对偶尔再次给药发病诊断价值颇高，但应注意有意识的试验性给药是不足取的，因有诱发肝功能衰竭的危险。9xm, http://www.nbliqin.com
1988年Danan提出了药物性肝损害欧洲共识会诊断标准，该标准以急性肝细胞损伤为对象，较为细化并量化，分别分为发病与服药时间关系、发病后ALT变化情况、病程进展评价、相关症状、自身抗体和酶诱导激活因素等综合临床评价以及最终药物与肝损关系判定等。1997年Maria等在Hepatology杂志上提出了新的诊断标准，该标准在用药与肝损的时间关系、除外项目、肝外症状和该药物致肝损害的报道统计情况等项目各自量化评分，提高了可操作性(见表1)。9xm, http://www.nbliqin.com
表1 药物性肝损害的诊断标准(评分)9xm, http://www.nbliqin.com
Ⅰ.用药与临床症状出现的时间关系9xm, http://www.nbliqin.com
评分9xm, http://www.nbliqin.com
A.用药至症状出现或检查异常时间9xm, http://www.nbliqin.com
4d-8周(再用药时4d以内)9xm, http://www.nbliqin.com
39xm, http://www.nbliqin.com
4d以内或8周以后9xm, http://www.nbliqin.com
19xm, http://www.nbliqin.com
B.从停药至症状出现时间9xm, http://www.nbliqin.com
0- 7d9xm, http://www.nbliqin.com
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8-15d9xm, http://www.nbliqin.com
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>16d*
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C.停药至检查正常的时间*2kj4|k, 365足球网站真的假的
胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月kj4|k, 365足球网站真的假的
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肝细胞损伤>2个月kj4|k, 365足球网站真的假的
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Ⅱ.除外其他原因*3kj4|k, 365足球网站真的假的
病毒性肝炎(HAV、HBV、CMV、和EBV)酒精性肝炎kj4|k, 365足球网站真的假的
阻塞性黄疸其他(妊娠血压低下)kj4|k, 365足球网站真的假的
完全除外kj4|k, 365足球网站真的假的
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部分除外kj4|k, 365足球网站真的假的
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可能有其他原因kj4|k, 365足球网站真的假的
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可疑其他原因kj4|k, 365足球网站真的假的
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Ⅲ.肝外症状kj4|k, 365足球网站真的假的
出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%)kj4|k, 365足球网站真的假的
4项以上阴性kj4|k, 365足球网站真的假的
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2-3项阳性kj4|k, 365足球网站真的假的
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1项阴性kj4|k, 365足球网站真的假的
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无kj4|k, 365足球网站真的假的
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Ⅳ.有意或无意再用药
出现症状'g, 365足球网站真的假的
3'g, 365足球网站真的假的
无症状或未再给药'g, 365足球网站真的假的
0'g, 365足球网站真的假的
Ⅴ.所用药物有肝损报告'g, 365足球网站真的假的
有'g, 365足球网站真的假的
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无(上市5年内)'g, 365足球网站真的假的
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无(上市5年以上)'g, 365足球网站真的假的
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*1、除胺碘硐(Amiodarose)等体内长期滞留；*2、不足正常值2倍者视为正常；*3、确定适当的除外标准。'g, 365足球网站真的假的
最后判断：>17确定，14~17可能性大，10~13有可能，6~9可能性小，<6除外。'g, 365足球网站真的假的
确定肝损害药物颇为重要，其意义不仅在于明确病因，更重要的是预防再发。从过敏反应机理出发，日本曾广泛应用药物诱导的淋巴细胞转化试验，但阳性率一直很低，而欧美等国更重视药物自身抗体出现。一些报告表明，药物性肝炎与HLA分型亦相关(见表2)，提示须从作为抗原提呈细胞的树突状细胞等加以研究。近年发现以细胞色素为代表的药物代谢酶遗传学变异，因此也可能存在药物代谢特异的体质性肝损害，有必要从药物代谢途径的角度来确定肝损害药物。'g, 365足球网站真的假的
表2 HLA分型与药物性肝病'g, 365足球网站真的假的
药物'g, 365足球网站真的假的
HLA'g, 365足球网站真的假的
发生率'g, 365足球网站真的假的
氟硫'g, 365足球网站真的假的
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呋喃妥因
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氯苯酰吲酸kh9v, 365足球网站真的假的
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三环抗忧郁药kh9v, 365足球网站真的假的
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68%kh9v, 365足球网站真的假的
二氯苯胺苯乙酸kh9v, 365足球网站真的假的
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75%kh9v, 365足球网站真的假的
氯丙嗪kh9v, 365足球网站真的假的
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80%kh9v, 365足球网站真的假的
药物敏感试验以淋巴细胞转化试验和巨噬细胞移动抑制试验为代表，但应注意相似结构药物可能有类似的抗原决定簇。作为特异性自身抗原引起肝损害的氟烷，已明确其发病机理。氟烷在肝脏将代谢酶细胞色素P4502E1三氟乙酰化，转变为氯化三氟乙酰，作为自身抗原引起肝损害。此时，血中抗细胞色素P4502E1的自体抗体检出率颇高。已知的药物特异性抗体(如表3所示)，这些抗体检出对确定肝损药物有重要意义。kh9v, 365足球网站真的假的
表3 肝损药物诱生的自身抗体kh9v, 365足球网站真的假的
药物kh9v, 365足球网站真的假的
抗体kh9v, 365足球网站真的假的
靶抗原kh9v, 365足球网站真的假的
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细胞色素P450 2C9kh9v, 365足球网站真的假的
双肼酞嗪kh9v, 365足球网站真的假的
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细胞色素P450 1A2kh9v, 365足球网站真的假的
氟烷kh9v, 365足球网站真的假的
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二硫异构酶kh9v, 365足球网站真的假的
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细胞色素P450 2E1kh9v, 365足球网站真的假的
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肌动蛋白kh9v, 365足球网站真的假的
异丙烟肼kh9v, 365足球网站真的假的
AMA6型kh9v, 365足球网站真的假的
随着科学技术的进步，新的药物不断开发，药物性肝损害的发生可能不断增加，临床表现也趋复杂，遗憾的是目前尚无确切的诊断方法，当前仍需依靠临床医师的经验。kh9v, 365足球网站真的假的
南京军区上海临床肝病研究中心 陈成伟
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